Die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors ist mit einem geringeren Risiko für Depressionen und bipolare Störungen verbunden

Lebenslange genetische Unterschiede im Zusammenhang mit der GLP-1-Rezeptoraktivität deuten auf mögliche Vorteile für die psychische Gesundheit hin, die über die Gewichts- und Glukosekontrolle hinausgehen, klinische Beweise bleiben jedoch unerlässlich.

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In einem kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten „Artikel im Druck“. Translationale PsychiatrieForscher untersuchten den Zusammenhang zwischen der genetisch vorhergesagten Aktivierung des Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptors (GLP-1R) und den Folgen für die psychische Gesundheit.

GLP-1R-Agonisten (GLP-1RAs) können den Blutzucker und das Körpergewicht wirksam senken und haben in randomisierten kontrollierten Studien positive kardiovaskuläre und Mortalitätsergebnisse. Diese Wirkstoffe wirken auf vagale Afferenzen, den Hypothalamus und das Hinterhirn, unterdrücken die Nahrungsaufnahme und reduzieren das Körpergewicht. Allerdings könnten Medikamente gegen Fettleibigkeit, die auf das Zentralnervensystem (ZNS) wirken, psychiatrische Wirkungen hervorrufen.

Beispielsweise verstärkt die Phentermin-Topiramat-Kombination Angstzustände und Depressionen. Dennoch wurde festgestellt, dass GLP-1RAs die depressiven Symptome bei Personen mit Typ-2-Diabetes (T2D), Fettleibigkeit oder Übergewicht moderat verringern. Darüber hinaus deuten Tier-, Beobachtungs- und genetische Studien auf einen Nutzen von GLP-1RAs bei Menschen mit Alkoholkonsumstörungen hin, obwohl randomisierte Studien zu gemischten Ergebnissen geführt haben und laufende Studien ihre Wirksamkeit bei Menschen mit Substanzgebrauchsstörungen (SUDs) und psychischen Erkrankungen bewerten.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher die Zusammenhänge zwischen der genetisch vorhergesagten GLP-1R-Aktivierung und den Folgen für die psychische Gesundheit. Die Studie verwendete Daten aus öffentlich zugänglichen genomweiten Assoziationsstudien (GWASs). Genetische Instrumente für die GLP-1R-Aktivierung wurden auf der Grundlage von Assoziationen mit Merkmalen ausgewählt, die mit Arzneimittelzielwirkungen verbunden sind, wie z. B. Body-Mass-Index (BMI) und glykiertes Hämoglobin (HbA1c).

Genetische Assoziationen mit HbA1c und BMI wurden aus einem GWAS der United Kingdom Biobank (UKB) bzw. einer Metaanalyse der Genetic Investigation of Anthropmetric Traits (GIANT)-Studie und der UKB ermittelt. Für Primäranalysen wurden genetische Varianten innerhalb oder in der Nähe des GLP1R-Gens verwendet, die mit BMI oder HbA1c mit genomweiter Bedeutung assoziiert sind. In Sekundäranalysen wurde eine mit T2D und Nüchternglukose assoziierte Missense-GLP1R-Variante (rs10305492) verwendet.

Genetische Assoziationen mit psychischen Gesundheitsergebnissen wurden aus den größten GWASs abgeleitet. Primäre Endpunkte waren SUDs, Wohlbefindensspektrum und psychische Störungen, wie Autismus-Spektrum-Störung (ASD), Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung [ADHD]Posttraumatische Belastungsstörung [PTSD]Schizophrenie, bipolare Störung [BD]schwere depressive Störung [MDD]Tourette-Syndrom und Anorexia nervosa.

Sekundäre Ergebnisse waren SUD-Subtypen (Alkoholabhängigkeit und Cannabiskonsumstörung), Subtypen psychischer Störungen (BD I, BD II und postpartale Depression) und die vier Dimensionen des psychischen Wohlbefindens (positiver Affekt, depressive Symptome, Lebenszufriedenheit und Neurotizismus). Außerdem wurden die Gesamtwerte des Tests zur Identifizierung von Alkoholkonsumstörungen, der Alkoholkonsum und die Alkoholprobleme bewertet. Darüber hinaus wurden Zusammenhänge zwischen der GLP-1R-Aktivierung und koronarer Herzkrankheit sowie der elterlichen Sterblichkeit, einem Indikator für die Gesamtmortalität, untersucht, da berichtet wurde, dass GLP-1RAs kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle reduzieren.

Für die Replikationsanalyse wurden genetische Assoziationen aus dem FinnGen-Datensatz verwendet. Die Forscher führten eine Arzneimittel-Target-Mendelsche Randomisierungsanalyse (MR) durch. Die F-Statistik wurde zur Bewertung der Instrumentenstärke verwendet, und MR-Schätzungen wurden mithilfe der inversen Varianzgewichtung erhalten. Auf die primären Endpunkte wurde eine Bonferroni-korrigierte Signifikanzschwelle von p < 0,005 angewendet. Paarweise Kolokalisierungsanalysen wurden durchgeführt, um zu beurteilen, ob Assoziationen durch eine gemeinsame kausale Variante bestimmt wurden.

Erkenntnisse

Die in der Primäranalyse für den BMI verwendeten genetischen Varianten waren rs4714290 und rs17757975, und die für HbA1c verwendete Variante war rs10305518. Genetisch vorhergesagte niedrigere HbA1c- und niedrigere BMI-Werte durch GLP-1R-Aktivierung ergaben Punktschätzungen, die mit einem geringeren Risiko für koronare Herzkrankheiten und einer geringeren Elternsterblichkeit übereinstimmten, einem Indikator für die Gesamtmortalität, obwohl die Konfidenzintervalle breit waren. Der genetisch vorhergesagte niedrigere BMI durch die GLP-1R-Aktivierung war mit einem besseren Wohlbefinden verbunden, einschließlich höherer Lebenszufriedenheit, geringerem Neurotizismus, weniger depressiven Symptomen und größerem positiven Affekt. Der Gesamtwert für das Wohlbefinden war um 0,06 Standardabweichungen höher pro genetisch vorhergesagter Reduzierung des BMI um 1 kg/m².

Darüber hinaus war ein genetisch vorhergesagter niedrigerer BMI nach Korrektur mehrerer Vergleiche mit einem verringerten Risiko für MDD, BD und BD I verbunden, während Assoziationen mit SUDs, postpartaler Depression, ADHS und BD II darauf hinweisen. In der genetischen Analyse entsprach jeder genetisch vorhergesagte um 1 kg/m² niedrigere BMI durch GLP-1R-Aktivierung einer um etwa 18 % geringeren Wahrscheinlichkeit einer schweren depressiven Störung und einer um 39 % geringeren Wahrscheinlichkeit einer bipolaren Störung. Der Zusammenhang mit MDD schien bei Frauen stärker zu sein als bei Männern, obwohl der formale Test für einen Geschlechtsunterschied statistisch nicht signifikant war. Der genetisch vorhergesagte niedrigere HbA1c-Wert durch GLP-1R-Aktivierung zeigte begrenzte Assoziationen mit dem psychischen Wohlbefinden und SUDs. Es zeigte sich ein Zusammenhang mit einem verringerten Risiko für das Tourette-Syndrom, aber einem höheren Risiko für Anorexia nervosa.

Die Missense-Variante war für die Analyse des Wohlbefindensspektrums nicht verfügbar und zeigte kaum Hinweise auf einen Zusammenhang mit den bewerteten Ergebnissen im Bereich der psychischen Gesundheit. Bei FinnGen war der BMI-bezogene GLP-1R-Proxy mit einem verringerten Risiko für PTBS, ADHS, BD, Alkoholabhängigkeit, Drogenmissbrauch und MDD verbunden. Der genetisch vorhergesagte niedrigere HbA1c-Wert zeigte, mit Ausnahme von MDD, nur einen begrenzten Zusammenhang mit den Folgen für die psychische Gesundheit. Kolokalisierungsanalysen für BMI und signifikante Ergebnisse ergaben, dass die A-Posteriori-Wahrscheinlichkeiten für MDD 76,9 %, für das Wohlbefindensspektrum 59,3 % und für BD 45,9 % betrugen. Diese Schätzungen lagen unter der vorgegebenen 80 %-Schwelle für die Kolokalisierung. Bedingte Analysen überstiegen 80 % für das Wohlbefindensspektrum und BD, nicht jedoch für MDD, was darauf hindeutet, dass eine begrenzte statistische Aussagekraft die Ergebnisse beeinflusst haben könnte.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend liefern die Ergebnisse genetische Belege für Zusammenhänge zwischen der BMI-bedingten GLP-1R-Aktivierung und einem verringerten Risiko für BD und MDD sowie für ein besseres Wohlbefinden. Darüber hinaus gab es Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der GLP-1R-Aktivierung und einem geringeren Risiko für SUDs.

Die Analyse stützte sich auf Mendelsche Randomisierungsannahmen, nutzte nur eine kleine Anzahl von GLP1R-Region-Instrumenten und konnte Effekte von benachbarten Genen oder anderen biologischen Signalwegen nicht vollständig ausschließen. Außerdem wurden lebenslange genetische Unterschiede modelliert und nicht die kurzfristigeren Auswirkungen der Einnahme von GLP-1RAs. Diese Ergebnisse können in die Forschung zur psychiatrischen Sicherheit und potenziellen Wiederverwendungsmöglichkeiten für GLP-1RAs einfließen, insbesondere bei Menschen mit psychischen Störungen. Es sind jedoch randomisierte klinische Studien erforderlich, um festzustellen, ob sich die genetischen Zusammenhänge in Behandlungsvorteilen niederschlagen.

Quellen: