Neuartige CAR-T-Behandlung macht bisher unmögliche Nierentransplantationen möglich

Eine bahnbrechende klinische Studie hat es zwei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium erfolgreich ermöglicht, zuvor unwahrscheinliche Nierentransplantationen zu erhalten. Aufgrund der Entwicklung schädlicher Antikörper („sensibilisiert“) galten diese Personen als diejenigen im Land, die am schwierigsten mit einer kompatiblen Spenderniere zu finden waren. Forscher an der University of Pennsylvania (Penn) nutzten die T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), die ursprünglich an der Penn zur Behandlung von Blutkrebs entwickelt wurde, um den Spiegel schädlicher Immunantikörper bei diesen beiden hochsensibilisierten Patienten deutlich zu senken und so nach Jahren des Wartens eine Nierentransplantation möglich zu machen. Die Ergebnisse der Studie erscheinen heute in der New England Journal of Medicine.

Dies ist der erste Beweis dafür, dass CAR-T-Zellen nicht nur zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden können, sondern auch zur Unterstützung von Patienten, die zuvor keine Möglichkeit hatten, eine kompatible Spenderniere zu erhalten. Für Patienten, die jahrelang auf der Warteliste für eine Nierentransplantation standen, könnte dieser Ansatz eine Veränderung bedeuten.“

Ali Naji, MD, PhD, Jonathan E. Rhoads Professor für Chirurgie und Hauptforscher der Studie

Eine entscheidende Herausforderung bei der Nierentransplantation

Derzeit warten mehr als 91.000 Amerikaner auf eine Nierentransplantation. Unter ihnen sind etwa 5.000 „hochsensibilisiert“, was bedeutet, dass ihr Immunsystem extrem viele Antikörper aufweist, die die meisten Spendernieren angreifen würden. Diese Antikörper werden mithilfe eines Scores gemessen, der als Calculated Panel Reactive Antibody oder cPRA bezeichnet wird. Patienten mit einem cPRA von 99,9 % oder höher sind mit weniger als einer von 1.000 Spendernieren kompatibel und müssen oft Jahre auf ein geeignetes Organ warten. In vielen Fällen finden Patienten mit extrem hohen cPRA-Werten nie eine Übereinstimmung. Herkömmliche Methoden wie ein Plasmaaustausch oder Medikamente, die versuchen, schädliche Antikörper zu blockieren, versagen bei den am stärksten sensibilisierten Patienten oft.

Neuausrichtung der CAR-T-Therapie für den Transplantationszugang

Diese klinische Phase-I-Studie (NCT06056102) – eine Zusammenarbeit zwischen Forschern von Penn Medicine, NYU Langone und Mass General – ist die erste, die testet, ob die duale CAR-T-Zelltherapie, eine von Dr. Carl June bei Penn Medicine entwickelte und 2017 von der FDA zur Behandlung von Blutkrebs zugelassene Behandlung, die die eigenen Immunzellen eines Patienten neu programmiert, die spezifischen Immunzellen, die für die Produktion von Anti-Spender-Antikörpern verantwortlich sind, sicher entfernen kann.

Der experimentelle Ansatz kombiniert zwei technische T-Zell-Therapien; Auf CD19 gerichtete CAR-T-Zellen, die Gedächtnis-B-Zellen eliminieren, und auf BCMA gerichtete CAR-T-Zellen, die Antikörper produzierende Plasmazellen abbauen. Durch die Entfernung beider Zelltypen wollten die Forscher die zirkulierenden Antikörper deutlich reduzieren und das Immunsystem effektiv „zurücksetzen“, sodass hochsensibilisierte Patienten Spendernieren erhalten konnten, die zuvor inkompatibel waren. Zwei Patienten von Penn Medicine mit cPRA-Werten nahe 100 %, die jeweils jahrelang auf Wartelisten für Transplantationen gestanden hatten, ohne einen einzigen lebensfähigen Partner gefunden zu haben, unterzogen sich dieser CAR-T-basierten Desensibilisierung. Bei beiden kam es zu einem dramatischen Rückgang der schädlichen Immunantikörper, die typischerweise die Spendernieren angreifen, und ihre cPRA-Werte sanken so weit, dass neue Spender gefunden werden konnten. Infolgedessen erhielten beide Patienten erfolgreich eine Nierentransplantation. Bisher zeigten keine Anzeichen einer spenderspezifischen Antikörperrückgewinnung oder einer Organabstoßung.

Minimale Toxizität in frühen Versuchen beobachtet

„In dieser frühen Studie wurde die CAR-T-Zell-Behandlung gut vertragen, ohne schwere Nebenwirkungen, und das Immunsystem begann sich wie erwartet zu erholen“, sagte Studienmitautor Robert Montgomery, MD, PhD, H. Leon Pachter, MD, Professor für Chirurgie, Vorsitzender der Abteilung für Chirurgie an der NYU Grossman School of Medicine, Direktor des NYU Langone Transplant Institute. „Dieser frühe Erfolg spiegelt wider, was möglich ist, wenn Teams aus verschiedenen Institutionen die Grenzen dessen erweitern, was Zelltherapie in der Transplantationsmedizin leisten kann. Diese Behandlung eröffnet neue Optionen für Patienten und könnte jedes Jahr Tausende weitere Leben retten.“

Bemerkenswerterweise entwickelte keiner der Patienten ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom oder Neurotoxizität, zwei Komplikationen, die manchmal bei Krebspatienten beobachtet werden, die mit CAR-T-Zelltherapien behandelt werden. Die Erschöpfung der Immunzellen war vorübergehend, da sich gesunde B-Zellpopulationen im Laufe der Zeit allmählich erholten. In zukünftigen Phasen der Studie werden höhere Dosen von CAR-T-Zellen untersucht und eine größere Gruppe von Patienten aufgenommen, um die Sicherheit, Haltbarkeit und Gesamtwirksamkeit weiter zu bewerten.

Eine zweite Chance im Leben … schon wieder

Seit mehr als vier Jahrzehnten lebt der in Philadelphia lebende Andrew Boyd mit einer Nierenerkrankung. Im Alter von 14 Jahren führte eine plötzliche Schwellung am ganzen Körper zur Diagnose einer fokalen Glomerulosklerose, einer Vernarbung des Teils der Niere, der das Blut filtert. Bald darauf folgte Nierenversagen. Im Alter von 14 Jahren erhielt er 1993 im Kinderkrankenhaus von Philadelphia seine erste Transplantation. Seine zweite Nierentransplantation fand 2009 im Krankenhaus der University of Pennsylvania statt. Doch als seine zweite Transplantation 2018 zu scheitern begann und sein Antikörperspiegel auf fast 100 Prozent stieg, wurde klar, dass es nahezu unmöglich sein würde, eine dritte Niere zu erhalten. „Ich habe versucht, hoffnungsvoll zu bleiben“, sagte Boyd, „aber es gab Tage, an denen ich mich fragte, ob jemals eine dritte Transplantation kommen würde.“

Das änderte sich, als Boyd sich freiwillig zur Teilnahme an der bahnbrechenden Studie von Penn Medicine meldete, bei der die CAR-T-Zelltherapie zur Senkung der Antikörperspiegel bei hochsensibilisierten Nierenpatienten eingesetzt wurde. Ab Anfang 2025 unterzog er sich monatelangen Laborarbeiten, Zellentnahmen und Behandlungen, während er gleichzeitig die Dialyse fortsetzte, die für sein Überleben unerlässlich war. Innerhalb weniger Wochen, nachdem er seine manipulierten Immunzellen zurückerhalten hatte, begannen seine Antikörperspiegel zu sinken. Im August erhielt der 47-jährige Boyd die Nachricht, die er einst für unmöglich gehalten hatte: Es wurde eine lebensfähige Niere gefunden, und er erhielt seine dritte Transplantation bei Penn Medicine.

Jetzt, mehr als neun Monate nach der Transplantation, denkt Boyd über die harte Arbeit der Forscher, Ärzte, Chirurgen und Pflegeteams in Penn nach. „Dass diese Art von Innovation direkt in meinem Hinterhof an der Penn stattfindet – es ist schwer, diese Dankbarkeit in Worte zu fassen“, sagte er. „Ich bin heute hier, weil ein Team an mich geglaubt, für mich gekämpft und die Wissenschaft vorangetrieben hat. Sie haben mir eine zweite Chance im Leben gegeben … wieder.“

„Der Erfolg dieser Studie unterstreicht das außergewöhnliche Kaliber der Wissenschaft an der Penn und die Kraft der interdisziplinären Zusammenarbeit, veranschaulicht durch die Beiträge von Mary Kaminski, PA-C und Kyle Jackson MD, PhD, von Penn Transplant Surgery, Vijay Bhoj, MD, Malek Kamoun MD, PhD, und Nicholas Brown PhD von Penn Pathology, Sabiha Hussain, MD von Penn Nephrology, und Alfred Garfall, MD von „Wir sind dankbar für die Führung und den Rat unserer Kollegen am National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) bei der Umsetzung dieser multizentrischen neuartigen Therapie zur Erleichterung einer erfolgreichen Nierentransplantation“, sagte Naji.

Diese Studie wurde durch die Unterstützung des Penn’s Center for Cellular Immunotherapies, des Gift of Life Donor Program sowie der Organspender und ihrer Familien ermöglicht. Die Studie wird durch einen Zuschuss des National Institute of Allergy and Infectious Diseases der National Institutes of Health (U01-AI163087) im Rahmen des Clinical Trials in Organ Transplantation Consortium finanziert. Zusätzliche Mittel kommen von Blood Cancer United und dem Burroughs Wellcome Fund.

Quellen: