Große menschliche Inselstudie enthüllt neue Erkenntnisse zum Diabetesrisiko

Diabetes ist die häufigste und schwerwiegendste chronische Erkrankung weltweit und zeichnet sich durch unzureichendes Insulin zur Aufrechterhaltung eines angemessenen Blutzuckerspiegels aus. Es betrifft mehr als 12 % der Amerikaner und ist die achthäufigste Todesursache in den USA mit geschätzten wirtschaftlichen Kosten von mehr als 400 Milliarden US-Dollar pro Jahr.

Mausmodelle für Diabetes haben das Verständnis der Pathophysiologie der Krankheit erweitert; Allerdings erfordern entscheidende Unterschiede in der Funktion und Architektur der Pankreasinseln von Mäusen und Menschen eine umfassende Untersuchung menschlicher Inseln, um grundlegende wissenschaftliche Forschungsergebnisse umzusetzen. Pankreasinseln sind vielzellige Miniorgane, die endokrine Zellen enthalten, die eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Blutzuckers spielen.

In der größten Studie ihrer Art, veröffentlicht in NaturkommunikationDas Multisite-Konsortium Integrated Islet Distribution Program (IIDP) berichtet über eine integrative Analyse menschlicher Inseln von 299 Organspendern ohne Diabetes, die durch die Phänotypisierungs- und Genotypisierungsinitiativen innerhalb des IIDP erstellt wurde. Das IIDP ist die größte Quelle menschlicher Forschungsinseln in den USA

Die Studie wendete einen standardisierten Ansatz an, um die Morphologie, Reinheit und Lebensfähigkeit der Pankreasinseln umfassend zu bewerten. Das Untersuchungsteam verknüpfte die endokrine Zellzusammensetzung der Inseln direkt mit den dynamischen physiologischen Profilen der Beta- und Alphazellen der Inseln und mit der Humangenetik, einschließlich genetischer Risikoscores (GRS) für Typ-1-Diabetes (T1D) und Typ-2-Diabetes (T2D), und prognostizierte die genetische Abstammung einer vielfältigen Gruppe von Organspendern. Die Forscher kontrollierten potenziell verwirrende demografische und Inselverarbeitungsmerkmale, die nachweislich die Hormonsekretionsreaktionen in vitro beeinflussen.

Ihre Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzung der drei primären endokrinen Inselzelltypen – Glucagon-produzierende Alpha-Zellen, Insulin-produzierende Beta-Zellen und Somatostatin-produzierende Delta-Zellen – die sekretorische Kapazität der Inseln beeinflusst; dass Frauen und Männer unterschiedliche endokrine Zellzusammensetzungen haben; und dass auch Personen unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit oder genetisch vorhersehbarer Abstammung diese Variationen aufweisen. Die Forscher fanden auch etwas Auffälliges in Bezug auf Genetik und T2D. Spender mit einem höheren genetischen Risiko für T2D hatten mit größerer Wahrscheinlichkeit einen höheren Prozentsatz an Deltazellen in den Inseln, gemessen an der Deltazellfläche.

Dies ist wichtig, da Insel-Deltazellen, obwohl relativ wenige, das Hormon Somatostatin absondern, das die Insulinsekretion unterdrückt. Dementsprechend war ein höherer Prozentsatz an Deltazellen mit einer schlechteren Insulinsekretion verbunden. Darüber hinaus untersuchte das Team die Expression von mehr als 300 Genen, die am T2D-GRS beteiligt sind, und fand eine Anreicherung in Deltazellen mit mindestens einem Transkriptionsfaktor, HHEX, gestützt durch eine Reihe von Beweisen für eine Rolle bei der Identität und Proliferation von Deltazellen und anderen (z. B. GLP1R) von hoher translationaler Relevanz.

Insgesamt zeigt diese Untersuchung die Leistungsfähigkeit der Integration multimodaler Daten, um Krankheitsmechanismen besser zu verstehen, Kausalitäten festzustellen und neue Richtungen für die therapeutische Entwicklung und Diabetesprävention zu generieren. Die Zusammensetzung und Wechselwirkungen zwischen Alpha-, Beta- und Deltazellen haben nicht nur Auswirkungen auf das Verständnis der Diabetes-Pathogenese, sondern auch auf die Schaffung von aus Stammzellen abgeleiteten Inseln und CRISPR-editierten primären menschlichen Inseln, die das Immunsystem umgehen, für die Betazellersatztherapie.

Das IIDP ist am Arthur Riggs Diabetes and Metabolism Research Institute der City of Hope untergebracht und wird von diesem geleitet. Das Untersuchungsteam besteht aus Forschern des Human Islet Phenotyping Program (HIPP) an der Vanderbilt Health/Vanderbilt University, der Human Islet Genotyping Initiative (HIGI) an der Stanford Medicine, der Indiana University School of Medicine und City of Hope. Das HIPP und das HIGI sind beide Teil des IIDP.

Bilder isolierter menschlicher Inseln, einschließlich der Visualisierung von Alpha-, Beta- und Deltazellen, die in diesen Analysen verwendet werden, sind über die IIDP Islet Collection auf der Pancreatlas-Plattform zugänglich, die von den Autoren dieser Studie (Diane Saunders, PhD, Jean-Philippe Cartailler, PhD und Marcela Brissova, PhD) mit Unterstützung des Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust auf FAIR-Prinzipien aufgebaut wurde. Genetische Risikobewertungen und Funktionsdaten sind über das IIDP Research Data Repository verfügbar.

Das Wissen über die Biologie, Funktion und Zellzusammensetzung menschlicher Inseln sowie deren Zusammenhang mit der menschlichen Genetik hat sich im letzten Jahrzehnt beschleunigt, vor allem durch die Arbeit des IIDP, des HIPP und des HIGI sowie durch die Tausenden von Forschern weltweit, die diese Gruppen durch die Bereitstellung hochwertiger Pankreasinseln und standardisierter Methoden für die Genotypisierung und Phänotypisierung von Inseln unterstützen. Dadurch wird sichergestellt, dass Inseln konsistent untersucht werden, die Integration der in der gesamten Diabetesforschungsgemeinschaft generierten Daten erleichtert und die Zusammenarbeit gefördert.

Es wird erwartet, dass zukünftige Studien diesen umfangreichen Datensatz nutzen, um die funktionellen Eigenschaften und die Zusammensetzung der Inseln mit multiomischen Bewertungen zu verknüpfen und diese Beziehungen in Spenderkohorten, einschließlich Kontrollen und solchen mit Prädiabetes und Diabetes, zu bewerten, insbesondere um zellspezifische Beiträge zum Diabetesrisiko und zur Krankheitspathophysiologie zu verstehen.

Das IIDP-Konsortium würdigt die Unterstützung von Organspendern und ihren Familien, ohne die ihre Untersuchung menschlicher Pankreasinseln nicht möglich wäre.

„Die Arbeit mit menschlichen Inselchen ist ein großes Privileg und eine große Verantwortung, da jedes menschliche Inselpräparat, das in das Labor des Forschers gebracht wird, von der Zustimmung der Familie zur Organspende begleitet wird“, erklärte das Team. „Wir hoffen, dass diese Arbeit das Bewusstsein für Organspenden für Forschungszwecke schärfen kann, was uns geholfen hat, die Grundlagen der menschlichen Inselbiologie zu verstehen, und den Weg für neue Therapien und Diabetesprävention ebnen wird.“

Das Team hofft auch, dass seine Arbeit dazu beitragen wird, Hindernisse für die Betazellersatztherapie mittels menschlicher Inseltransplantation in den Vereinigten Staaten zu beseitigen, insbesondere da neue Calcineurin-freie immunsuppressive Therapien verfügbar werden.

Co-Erstautoren dieser Studie sind Carmella Evans-Molina, MD, PhD, von der Indiana University School of Medicine; Yasminye Pettway, PhD, an der Vanderbilt University; Diane Saunders, PhD, bei Vanderbilt Health; und Seth Sharp, PhD, an der Stanford School of Medicine. Co-korrespondierende Autoren der Studie sind Marcela Brissova, PhD, bei Vanderbilt Health; Evans-Molina; Anna Gloyn, DPhil, an der Stanford School of Medicine; und Joyce Niland, PhD, bei City of Hope.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (Zuschüsse U24DK098085, U42RR017673, F30DK134041, T32GM007347, T32GM152284, R01DK129469 und P30DK020593), Breakthrough T1D und The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust unterstützt.

Die Ressourcen wurden bereitgestellt von PanKbase ( wird durch die NIH-Zuschüsse U24DK138515 und U24DK138512 sowie zusätzliche Mittel des NIH Office of Data Science Strategy (U01DK128847) unterstützt. Das Konsortium verwendete Daten aus der Datenbank ( des Human Pancreas Analysis Program, das Teil des Human Islet Research Network ist.

Quellen: