Die westliche Ernährung schwächt das Nervensystem des Darms durch eisenabhängige Schäden

Eine neue Studie legt nahe, dass der Kontakt mit gesättigten Fettsäuren das Nervensystem des Darms schädigen kann, indem es eine eisenabhängige neuronale Schädigung auslöst, was einen mechanistischen Hinweis auf ernährungsbedingte Verdauungsprobleme liefert.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in der Zeitschrift für klinische Untersuchunguntersuchte eine Gruppe von Forschern, ob eine westliche Ernährung bei Mäusen und die Palmitinsäureexposition in murinen und Ex-vivo-Modellen des menschlichen enterischen Nervensystems eine Ferroptose-vermittelte Schädigung des enterischen Nervensystems und eine beeinträchtigte Darmfunktion auslösen.

Hintergrund

Was wäre, wenn die Nahrungsmittel, die üblicherweise mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht werden, auch das Nervensystem im Darm schädigen könnten? Das enterische Nervensystem, auch „zweites Gehirn“ genannt, steuert die Verdauung, die Darmmotilität, die Sekretion und die Immunkommunikation. Verdauungsprobleme wie Verstopfung und Blähungen werden zunehmend bei Menschen berichtet, die sich westlich ernähren und reich an gesättigten Fetten sind.

Untersuchungen zeigen, dass typische westliche Diäten mit Stoffwechselstörungen, Entzündungen und Nervenschäden verbunden sind. Die biologischen Mechanismen, die der Auswirkung von überschüssigem Nahrungsfett auf enterische Neuronen zugrunde liegen, bleiben jedoch unklar. Es bedarf weiterer Forschung, um die Wege zu identifizieren, die diesen Schaden verursachen.

Über die Studie

Die Forscher untersuchten die Wirkung von Fett auf das enterische Nervensystem anhand von Labor-, Tier- und menschlichen Gewebemodellen. Sie fütterten männliche und weibliche Mäuse 12 Wochen lang mit einer Standarddiät oder einer fettreichen „westlichen“ Diät, die mit gesättigten Fettsäuren, einschließlich Palmitinsäure, angereichert war. Sie testeten auch, ob die Steigerung des Kernfaktors Erythroid 2-verwandter Faktor 2 (Nrf2), ein Antioxidans-regulierendes Protein, Nervenschäden reduzieren kann.

Die Beweglichkeit des Dickdarms wurde mithilfe eines Kügelchen-Ausstoßtests bewertet, um die Darmpassagezeit zu bestimmen. Dickdarmgewebe wurde gesammelt und auf Marker für Eisenablagerungen, oxidativen Stress, Lipidperoxidation und neuronalen Zelltod analysiert. Zur Beurteilung zellulärer Veränderungen wurden quantitative Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (qPCR), Immunfluoreszenz-Bildgebung, Western Blot, Ribonukleinsäure (RNA)-Sequenzierung und andere Methoden eingesetzt.

Die Forscher verwendeten in dem Experiment fötale enterische Neuronen von Mäusen und primär kultivierte enterische Neuronen von Erwachsenen. Die kultivierten Neuronen wurden Palmitinsäure (einer gesättigten Fettsäure und einer wichtigen zirkulierenden Fettsäure, die für die Fettbelastung westlicher Art relevant ist) ausgesetzt, um zu beurteilen, wie sich dies auf die intrazelluläre Eisenkonzentration, die Mitochondrienfunktion, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, die Kalziumsignalisierung und die Lebensfähigkeit der Zellen auswirken würde. Die Forscher verwendeten außerdem Ferrostatin-1, einen Ferroptosehemmer, um festzustellen, ob die beobachteten Effekte auf Ferroptose zurückzuführen waren.

Sie kultivierten myenterische Ganglien von Menschen, die sich einer Kolektomie unterzogen hatten, und setzten sie der gleichen Palmitinsäure-Exposition aus, um zu messen, wie sich Palmitinsäure auf enterische Neuronen von Menschen im Vergleich zu enterischen Neuronen von Mäusen auswirkt. Anschließend verwendeten sie fortschrittliche bildgebende und molekulare Techniken, um das Überleben der Zellen, die Eisenregulation und unterstützende Zellreaktionen zu bewerten.

Studienergebnisse

Die Studie ergab, dass die Exposition gegenüber Palmitinsäure zu zahlreichen Auswirkungen führte, die mit Ferroptose vereinbar sind. Mit Palmitinsäure behandelte enterische Neuronen zeigten eine erhöhte Expression von Transferrinrezeptor 1 (TfR1) und Ferritin-Schwerkette 1 (FTH1), die beide die Eisenaufnahme und -speicherung erleichtern. Darüber hinaus kam es zu einem Rückgang der Schutzwege, die den Eisenexport und antioxidative Abwehrmechanismen regulieren.

Neuronale Marker wie β-Tubulin der Klasse III und neuronale Stickoxidsynthase waren verringert, was darauf hindeutet, dass neuronale Zellen ihre normalen zellulären Eigenschaften verloren. Hohe Lipidperoxidation und Akkumulation von 4-Hydroxynonenal zeigten, dass oxidative Schäden das enterische Nervensystem beeinträchtigten. Im Gegensatz dazu reduzierte Ferrostatin-1 die Eisenansammlung in den Zellen, senkte den oxidativen Stress und verhinderte den Zelltod, was den Beweis dafür liefert, dass Ferroptose für die Schädigung verantwortlich war.

Erhöhte Palmitinsäurewerte korrelierten mit erhöhten Mengen oxidativer Spezies, die von den Mitochondrien produziert werden, veränderten die strukturelle Integrität der Mitochondrien, erhöhten die Eisenmenge in den Mitochondrien und verringerten die Expression der mitochondrialen Gene, die für die Energieproduktion verantwortlich sind. Darüber hinaus kam es zu einer signifikanten Verringerung der Proteine, die die Ferroptose hemmen, wie Glutathionperoxidase 4 und Ferroptose-Suppressor-Protein 1. Dies verringerte den Schutz vor oxidativen Schäden und erhöhte die Rate degenerativer Veränderungen in den Neuronen.

Funktionelle Experimente zeigten, dass Palmitinsäure zwei spezifische Wirkungen hatte. Neuronen zeigten nach einer kurzen Exposition Veränderungen in der Kalziumsignalisierung. Nach längerer Exposition waren die Neuronen jedoch nicht mehr in der Lage, normale Kalziumreaktionen auf die Stimulation durch elektrische Felder hervorzurufen, und es kam zu einem erheblichen Absterben neuronaler Zellen und einem Verlust der Expression neuronaler Marker. Diese Veränderungen nach längerer Exposition scheinen eher auf Ferroptose als auf vorübergehende physiologische Effekte zurückzuführen zu sein, da die Verabreichung von Ferrostatin-1 die langfristigen Auswirkungen einer chronischen Lipidexposition verringerte. Im Gegensatz dazu veränderte Ferrostatin-1 die kurzfristigen Kalzium-Signalwirkungen von Palmitinsäure nicht, was darauf hindeutet, dass akute und chronische Exposition über unterschiedliche Mechanismen wirkten.

Mäuse, die mit westlicher Nahrung gefüttert wurden, zeigten eine verzögerte Darmpassage, was auf eine veränderte Magen-Darm-Motilität schließen lässt. Darüber hinaus zeigten die Mäuse eine erhöhte Eisenakkumulation, erhöhte Ferroptosemarker, eine verringerte neuronale Stickoxidsynthase-Expression und Hinweise auf eine enterische Neurodegeneration. Wenn die Nrf2-Signalübertragung verstärkt wurde, verbesserte sie die antioxidative Abwehr, reduzierte die Eisendysregulation, verbesserte die neuronale Gesundheit und verhinderte im Mausmodell eine durch westliche Ernährung verursachte verzögerte Darmpassage.

Ähnliche Ergebnisse wurden in menschlichen Geweben beobachtet: Menschliche myenterische Ganglien, die Palmitinsäure ausgesetzt waren, zeigten einen ausgedehnten neuronalen Tod, eine erhöhte Expression von TfR1 und FTH1 und eine Aktivierung enterischer Gliazellen. In 2 von 14 von Patienten stammenden Präparaten kam es zu erheblichen strukturellen Schäden an den menschlichen Myenterialganglien, was darauf hindeutet, dass die Exposition gegenüber Palmitinsäure neuronale ferroptotische Signaturen, eine Glia-Aktivierung und in einigen Proben eine umfassendere strukturelle Schädigung innerhalb des menschlichen enterischen Nervensystems hervorrief.

Abschluss

Forscher fanden heraus, dass die Exposition gegenüber einer westlichen Ernährung bei Mäusen und gegenüber Palmitinsäure in Zell- und Ex-vivo-Gewebemodellen des Menschen die enterische Neurodegeneration durch Ferroptose förderte. Diese Veränderungen stören die Magen-Darm-Motilität und können helfen, die Verdauungssymptome zu erklären, die häufig bei Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen auftreten.

Die Forscher zeigten in experimentellen Modellen auch, dass die Aktivierung von Nrf2 enterische Neuronen schützen, den Antioxidantienspiegel wiederherstellen und die Darmgesundheit verbessern kann. Darüber hinaus eröffnet die Entdeckung der Ferroptose als neue Ursache für Schäden am Darmnervensystem Möglichkeiten für die zukünftige Entwicklung von Behandlungen zur Vorbeugung ernährungsbedingter Magen-Darm-Probleme. Da die Studie jedoch hauptsächlich an Mausmodellen, kultivierten murinen Neuronen und ex vivo menschlichen myenterischen Ganglien durchgeführt wurde, stützen die Ergebnisse einen mechanistischen Weg und beweisen nicht, dass westliche Ernährung direkt eine enterische Neurodegeneration beim Menschen verursacht.

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Quellen: