Drei Patienten mit Leichtketten-Amyloidose wurden in der ersten europäischen klinischen Studie unter der Leitung von UCL- und UCLH-Forschern mit CAR-T-Zelltherapie behandelt, in der die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Immuntherapie bei dieser Patientengruppe getestet wurde.
Die ALARIC-Studie, die im Rahmen der UK Myeloma Research Alliance entwickelt wurde und vom biomedizinischen Forschungszentrum des National Institute for Health and Care Research (NIHR) unterstützt wird, zielt darauf ab, in den nächsten zwei Jahren mindestens 12 Patienten am UCLH zu behandeln und wird in Kürze auch in Leeds eröffnet.
Leichtketten-Amyloidose (AL) ist eine seltene, aber schwere Blutkrankheit, von der jedes Jahr etwa 500 Menschen im Vereinigten Königreich betroffen sind. Es entsteht, wenn abnormale Immunplasmazellen fehlerhafte Proteine der „leichten Kette“ produzieren, die sich falsch falten und in Geweben und Organen ansammeln. Ohne Behandlung kann die Erkrankung zu Organversagen führen und lebensbedrohlich sein. Derzeit gibt es keine Heilung.
Die Standardbehandlung der AL-Amyloidose ist eine Chemotherapie. Obwohl sie oft wirksam ist, umfasst sie wöchentliche Infusionen über sechs Monate, gefolgt von einer regelmäßigen Erhaltungstherapie über bis zu 18 Monate. Eine Chemotherapie kann erhebliche Nebenwirkungen haben und die Lebensqualität der Patienten bei längerer Behandlung erheblich beeinträchtigen.
Darüber hinaus gibt es keine zugelassene Behandlung für Patienten, deren Krankheit nicht auf eine Chemotherapie anspricht oder die einen Rückfall erleiden, was den dringenden Bedarf an neuen Optionen unterstreicht.
Die CAR-T-Zelltherapie stellt einen grundlegend anderen Ansatz dar. Dabei werden die eigenen T-Zellen (eine Art Immunzelle) eines Patienten gesammelt und in einem Labor genetisch verändert, damit sie die abnormalen Plasmazellen, die Amyloid-bildende Proteine produzieren, erkennen und zerstören können. Die Therapie zielt auf Proteine wie das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) ab, die auf diesen schädlichen Zellen vorhanden sind.
Die CAR-T-Therapie hat sich bereits als wirksam bei der Behandlung des multiplen Myeloms erwiesen, einem verwandten Blutkrebs, bei dem abnormale Plasmazellen auch BCMA exprimieren. Im Erfolgsfall könnte die Therapie den Patienten eine einmalige Behandlung mit einer hohen und dauerhaften Ansprechrate bieten. Durch die Unterdrückung der abnormalen Zellen an ihrer Quelle kann es auch geschädigten Organen bessere Chancen geben, sich zu erholen.
Die Hauptforscherin der Studie und beratende Hämatologin am UCLH, Dr. Lydia Lee (UCL Cancer Institute), sagte: „Für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AL-Amyloidose sind die Behandlungsmöglichkeiten äußerst begrenzt, und ihre Krankheit schreitet wahrscheinlich fort, was zu Leiden und sogar zum Tod führt.“
„Die CAR-T-Zelltherapie hat die Ergebnisse beim multiplen Myelom verändert und wir sind zuversichtlich, dass sie einen ähnlich signifikanten Einfluss auf die Amyloidose haben könnte. Diese Studie ist ein wichtiger erster Schritt bei der Bewertung, ob wir diese hochgradig zielgerichtete Therapie sicher und effektiv einsetzen können, um die Zellen zu eliminieren, die diese Krankheit auslösen.“
Da es sich hier um eine Phase-1-Studie handelt, steht für uns die Sicherheit an erster Stelle. Die wissenschaftliche Begründung ist jedoch stark. Die abnormalen Plasmazellen bei AL-Amyloidose exprimieren dasselbe Zielprotein, das wir erfolgreich beim Myelom behandeln. Wenn wir den Krankheitsprozess an seiner Quelle unterbrechen können, können wir möglicherweise nicht nur die Krankheit kontrollieren, sondern auch die Lebensqualität der Patienten verbessern.“
Ashutosh Wechalekar, Professor für UCL-Medizin, Chefforscher der Studie, beratender Hämatologe an der UCLH und dem Royal Free London NHS Trust
Professor Allan Hackshaw (Direktor des CRUK & UCL Cancer Trials Centre, UCL Cancer Institute) fügte hinzu: „ALARIC ist ein Beispiel für erfolgreiche sektorübergreifende Arbeit in der nichtkommerziellen Forschung. Es wird von der UCL gesponsert – die die meisten Krebsstudien zu neuartigen Therapien im Vereinigten Königreich sponsert – und über das Cancer Research UK und das UCL Cancer Trials Centre durchgeführt.“
Patientengeschichte
Tim Wiberg, 61, aus Sheffield, ist der dritte Patient, der im Rahmen der ALARIC-Studie eine CAR-T-Zelltherapie erhält. Vor fast zwei Jahren bemerkte er zum ersten Mal, dass etwas nicht stimmte, als sein Urin anhaltend schaumig wurde. Obwohl es ihm gut ging, ergaben Tests schließlich Protein in seinem Urin. Nach monatelangen Untersuchungen und einer Nierenbiopsie wurde bei ihm AL-Amyloidose diagnostiziert
Körperlich hatte Tim kaum Symptome. „Das einzige Anzeichen dafür, dass etwas nicht stimmte, war von Anfang an Protein in meinem Urin“, sagte er. „Außerdem ist es mir gelungen, fit zu bleiben, was ein echter Segen war.“
Die emotionale Wirkung war jedoch erheblich. „Eine solche Diagnose braucht Zeit, bis man sie versteht. Ich bin mir nicht sicher, ob ich mich jetzt schon ganz damit abgefunden habe. Es ist eine lebensverändernde Krankheit.“
Tim unterzog sich sechs Monate lang wöchentlich einer Chemotherapie. Obwohl es die Krankheit reduzierte, war die Reaktion nur teilweise.
„Es war hart. Nicht unerträglich, aber unerbittlich“, sagte er. „Die Chemotherapie wurde mit Steroiden kombiniert, was mir besonders schwerfiel. Der Schlaf wurde zu einem echten Problem. Er bestimmte sechs Monate lang mein Leben.“
Als ihm die Möglichkeit geboten wurde, an der CAR-T-Zellstudie teilzunehmen, fühlte er sich zunächst unsicher. Nach reiflicher Überlegung entschloss er sich, mitzumachen.
„Die Standardbehandlung hatte nur einen begrenzten Umfang erreicht, und es fühlte sich an, als würden die Möglichkeiten immer enger werden“, sagte er. „Diese Studie bot etwas anderes – einen neuen und innovativen Weg, die Krankheit zu bekämpfen. Ja, es gibt Risiken, aber es gibt auch Hoffnung. Als mir ein Platz angeboten wurde, fühlte ich mich viel positiver.“
„Es fühlt sich wie eine echte Chance an, nicht nur für mich, sondern auch für andere, die möglicherweise in Zukunft mit dieser Diagnose konfrontiert werden. Wenn meine Erfahrung dazu beitragen kann, die Dinge voranzubringen, dann ist es das Gefühl, dass es sich lohnt, sie zu teilen.“
Tim erhielt seine CAR-T-Zellen am 2. März und erholt sich derzeit zu Hause.
Über die Erfahrung sagte er: „Die Chemotherapie vor der Immuntherapie war eine Herausforderung, sie verursachte bei mir ziemlich starke Übelkeit, die eine ganze Weile anhielt. Die Immuntherapie war unproblematisch und ich habe mich sehr schnell davon erholt. Ich war zwei Wochen im Krankenhaus und ich kann ehrlich sagen, das Schwierigste war, alle paar Stunden geweckt zu werden, damit die Krankenschwestern meine Vitalwerte abrufen konnten. Aber sie waren absolut wunderbar, ich kann an der Pflege nichts auszusetzen haben.“
„Amyloidose wird hauptsächlich anhand der Prävalenz einiger schädlicher Proteine, sogenannter Lambda-Leichtketten, gemessen. Im schlimmsten Fall hatte ich vor jeder Behandlung etwa 200. Und nach der Infusion sind sie jetzt fast nicht mehr messbar. Das sagt also wirklich alles.“
Quellen: